Laboratoire de Chimie de Coordination UPR 8241


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Thématiques


1) Metallo-porphyrines antivirales


Les acides nucléiques G-quadruplex sont des structures particulières d’ADN ou d’ARN se formant par l’assemblage de 4 brins riches en guanines. En fonction de la séquence concernée, la structure du G-quadruplex varie (orientation des brins, forme et dimension des sillons, taille des boucles). Leur rôle en biologie devient de jour en jour plus évident. Ils sont impliqués dans la régulation des processus fondamentaux du vivant comme la réplication, la transcription, la traduction, la maintenance des télomères etc. Récemment, des G-quadruplex ont été mis en évidence dans les génomes de virus (HIV, EPV, EBV). Des ligands de G-quadruplex, basés sur des métallo-porphyrines cationiques de première génération, préparées dans le groupe, ont montré d’excellentes capacités d’inhibition de la réplication du VIH. Certains de ces dérivés ont une activité comparable à celle de l’antiviral de référence, l’AZT.

Quartet de G (A), un exemple de repliement en structure G-quadruplex de la séquence 5’-d(TTGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGA) (B) et la structure RMN correspondante (PDB code : 2GKU ©


Modélisation de l’interaction d’une métalloporphyrine avec un ADN G-quadruplex

 


2) Polymères d’acides aminés antibactériens


Les protéines naturelles sont des macromolécules linéaires constituées d’acides aminés qui peuvent s’auto-assembler pour former des structures secondaires ou tertiaires. Ces assemblages nanométriques sont à l’origine des fonctions essentielles du vivant. Les polymères polypeptidiques synthétiques sont des analogues simplifiés de protéines et sont eux aussi constitués d’acides aminés. Ce sont des matériaux peptidomimétiques idéaux pour 1) concevoir des mimes protéiques capables de reproduire certaines propriétés physico-chimiques de peptides naturels, 2) pour développer des alternatives à l’utilisation directe des protéines en science des matériaux. Les polymères polypeptidiques peuvent adopter des structures secondaires en hélice alpha ou en feuillet béta que l’on retrouve normalement dans les protéines naturelles. C’est une propriété structurale unique en chimie des polymères qui peut être à l’origine de propriétés physico-chimiques tout à fait singulières en science des matériaux. Dans ce contexte, l’un des aspects du travail développé au LCC repose sur l’utilisation de la chimie de coordination pour développer des systèmes polymériques répondants capables de changer de structuration secondaire. L’objectif de ce travail vise à concevoir de nouveaux matériaux polymères qui trouveront des applications en chimie thérapeutique, pour le diagnostic ou encore pour la catalyse. Cette chimie des polymères d’acides aminés trouve une application innovante dans la synthèse de nouveaux candidats antibiotiques analogues simplifiés amphiphiles de peptides antimicrobiens naturels ciblant notamment Clostridium difficile , bactérie Gram positif responsable d’infections intestinales nosocomiales mortelles.

 


3) Azahétérocycles antipaludiques


Le paludisme est la première cause de mortalité d’origine parasitaire au monde avec 445.000 décès estimés en 2016 (OMS). En collaboration avec différents partenaires biologistes nous développons des séries azahétérocycliques originales aux propriétés antipaludiques. De nouvelles 2-trichlorométhylquinazolines, analogues de bases nucléotidiques, agissent par exemple sur le cycle érythrocytaire du parasite, via une vraisemblable inhibition de la pyruvate kinase Pfpyrk1 et de la GTPase Pfrab6 du parasite. En série 2-aminothiénopyrimidinone, de nouvelles molécules prometteuses viennent également d’être identifiées.

 


4) Nitrohétérocycles anti-kinétoplastidés


Les kinétoplastidés sont un groupe de protozoaires parasites de l’homme responsables d’infections tropicales négligées, mortelles en l’absence de traitement. Parmi ces parasites on trouve d’une part Leishmania donovani et Leishmania infantum, principaux responsables de la leishmaniose viscérale et d’autre part, Trypanosoma brucei et Trypanosoma cruzi, respectivement responsables de la maladie du sommeil (Afrique) et de la maladie de Chagas (Amérique du sud). Ces protozoaires flagellés expriment une (ou plusieurs) nitroréductase(s) NTR, enzyme(s) à flavine NADP(H)-dépendante(s), absente(s) dans les cellules humaines. Ces NTR sont capables de catalyser la réduction (monoélectronique ou biélectronique) de nitrohétérocycles aromatiques pour générer des produits de réduction cytotoxiques (de type nitroso, hydroxylamine…). Nous développons donc de nouveaux pharmacophores anti-kinétoplastidés en série 8-nitroquinoléinone et 3-nitroimidazopyridine, présentant une action antiparasitaire sélective due à leur bioactivation par les NTR parasitaires (NTR1 de L. donovani en particulier). Les études électrochimiques montrent que le potentiel de réduction de nos molécules est directement corrélé à leur activité antileishmanienne et que ce potentiel rédox est modulable, notamment via la création d’une liaison hydrogène intramoléculaire en série 8-nitroquinoléin-2[1H]-one.