Le paludisme est un problème majeur mondial de santé publique, avec près de 600 000 morts par an, dont la plupart sont des enfants de moins de 5 ans. Le traitement de cette maladie, due essentiellement au parasite Plasmodium falciparum, est l’objet principal du travail de notre équipe depuis de nombreuses années.

Les résistances successives de ce parasite aux antipaludiques imposent un renouvellement constant de l’arsenal thérapeutique. Dans ce contexte, nous nous intéressons à la résistance à la famille des artémisinines (principales molécules antipaludiques utilisées) qui émerge actuellement en Afrique, où se concentrent 90 % des morts dus au paludisme.

Nos travaux ont déjà permis notamment de sélectionner la première souche de laboratoire résistante aux artémisinines (F32-ART), de démontrer l’entrée en quiescence (ou dormance) des parasites résistants pendant le traitement, et de participer à l’identification du polymorphisme du gène pfk13 comme marqueur moléculaire de cette résistance.

Récemment, nous avons mis en évidence l’implication de mécanismes redox, épigénétiques et biochimiques dans la résistance des parasites aux artémisinines. Nous continuons à explorer les modifications mises en place dans les parasites résistants afin d’identifier des cibles thérapeutiques pertinentes pour la conception de candidats médicaments capables d’éliminer les parasites résistants aux artémisinines.

Dans ce contexte, nous avons conçu et synthétisé plusieurs familles de molécules ayant une bonne activité antipaludique. Ces molécules sont souvent composées de plusieurs « fragments » ayant chacun leur activité propre, de façon à agir simultanément sur plusieurs cibles du parasite (« molécules hybrides »). Cela permet d’optimiser l’activité antipaludique, en particulier sur les parasites résistants.

Parmi ces composés, l’émoquine est la molécule de l’année 2025 !

Une publication relatant la synthèse et l’activité antipaludique de l’émoquine-1 a été publiée en 2025 dans The Journal of Medicinal Chemistry (article).

Cette molécule hybride, contenant un fragment émodine couplé à une 4-aminoquinoléine par un bras de jonction judicieusement choisi, est très active contre Plasmodium falciparum multirésistant, y compris résistant aux artémisinines. Elle est aussi active à faible dose, par voie orale, dans un modèle in vivo. Ces caractéristiques en font un candidat-médicament idéal pour combattre le paludisme résistant aux thérapies actuelles de 1^ère intention.

L’acquisition d’une capacité de résistance médicamenteuse par les parasites du paludisme est un processus dépendant de nombreux facteurs tant exogènes comme la qualité des médicaments (conditions de stockages, contrefaçons) et la compliance, qu’endogène (fond génétique, mécanismes compensatoires, fitness des parasites). Jusqu’à présent, aucune des molécules utilisées dans le traitement du paludisme n’a échappé à ce problème.

La compréhension des mécanismes associés à la sélection de la résistance aux artémisinines ouvrira de nouvelles pistes à la fois pour la surveillance de l’émergence des résistances et pour le développement de candidats-médicaments permettant d’échapper à ce phénomène. L’ensemble de ces travaux ont ainsi pour but de proposer de nouveaux outils diagnostiques et thérapeutiques de lutte contre ces parasites résistants.

Il n’existe actuellement aucun médicament efficace contre la maladie d’Alzheimer. Cette maladie neurodégénérative est caractérisée par une perte de la régulation du cuivre endogène, qui s’accumule dans les plaques amyloïdes du cerveau des personnes malades (six fois plus que dans les cerveaux sains). Ce phénomène est responsable de la surproduction de radicaux hydroxyle (ROS) qui induisent la mort neuronale et, par suite, la perte des fonctions cognitives. Nous avons synthétisé une série de molécules contenant un motif 8-aminoquinoléine et une chaîne latérale diamine (appelées TDMQ), capables de chélater spécifiquement le Cu(II) dans un environnement plan carré. Ces candidats médicaments inhibent efficacement la perte de la mémoire épisodique dans un modèle murin mimant les stades précoces de la maladie d’Alzheimer.

Un composé de cette famille, la TDMQ20 est également actif contre la maladie de Wilson, pathologie génétique caractérisée par une accumulation toxique de cuivre dans le foie. Chez la souris, la TDMQ20 est plus efficace que les médicaments actuellement utilisés en clinique ou en développement, pour diminuer la charge hépatique de cuivre et faciliter son excrétion biliaire. Contrairement aux produits de référence, la TDMQ20 ne présente aucune toxicité aigüe ou chronique chez la souris.